Um estudo liderado por pesquisadores do Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSK) e da Weill Cornell Medicine descobriu uma nova relação entre as células cancerígenas e o sistema imunológico e mostra como o câncer pode sequestrar egoisticamente uma via imunológica normalmente útil.
Normalmente, a ativação desta via imunológica chave – chamada via STING – desencadeia uma forte resposta inflamatória que protege o corpo de células estranhas e prejudiciais. Mas a activação prolongada da mesma via leva a uma dessensibilização e, em última análise, a uma “religação” da sinalização celular, o que ajuda e estimula a propagação do cancro, descobriram os investigadores.
“Você pode pensar nisso como um alarme de carro”, diz Samuel Bakhoum, MD, PhD, pesquisador e oncologista de radiação do MSK, e um dos dois autores seniores do estudo. “Se tocar raramente, isso vai chamar sua atenção. Mas se tocar o tempo todo, você vai se acostumar e desligar.”
As descobertas, publicadas emNaturezaem agosto. 23, ajudam a explicar por que os medicamentos para ativar o STING (conhecidos como agonistas do STING) não tiveram sucesso em ensaios clínicos em pacientes com câncer avançado e sugerem, de forma contraintuitiva, que muitos pacientes podem realmente se beneficiar dos medicamentos que bloqueiam a ativação do STING (inibidores do STING).
“Tem havido milhões de dólares investidos em medicamentos que activam a via STING para combater o cancro e, até agora, em ensaios clínicos, não demonstraram eficácia anti-cancerígena significativa”, diz o Dr. Bakhoum. "No laboratório, estes medicamentos eram muito promissores - mas num ensaio com 47 pacientes, houve apenas dois cujos cancros mostraram uma resposta parcial. Num outro ensaio com mais de 100 pacientes que combinou agonistas de STING com outra imunoterapia, a taxa de resposta geral foi de 10%. Portanto, a questão que motivou esta pesquisa foi: 'Por que eles não funcionam apesar de serem tão promissores no ambiente pré-clínico?'"
As descobertas da equipe foram possíveis através do desenvolvimento de uma ferramenta computacional inovadora no laboratório do outro autor sênior do estudo, Ashley Laughney, PhD, professora assistente de fisiologia e biofísica e membro do Instituto de Biomedicina Computacional da Weill Cornell Medicine. Chamada de ContactTracing, a abordagem prevê interações entre células e também examina como diferentes células respondem a estímulos em tumores em crescimento. Ao mapear as interações num padrão semelhante a uma mandala, a ferramenta revelou que a ativação a longo prazo da via STING leva a alterações na sinalização celular que atrai células que suprimem a resposta imunitária à área dentro e à volta do tumor.
“Esta não é apenas mais uma ferramenta para documentar se as células do tipo A podem interagir com as células do tipo B”, diz o Dr. Laughney, que também é membro do Centro de Câncer Sandra e Edward Meyer da Weill Cornell Medicine. "Estamos analisando se e como essas interações realmenteafetara célula que recebe o sinal."
O estudo foi liderado por uma equipe de quatro co-primeiros autores dos laboratórios Bakhoum e Laughney: pós-doutorado Jun Li, PhD, e técnica de pesquisa sênior Mercedes Duran, MS, do Laboratório Bakhoum; e a cientista computacional Melissa Hubisz, PhD, e o estudante tri-institucional de biologia computacional e medicina Ethan Earlie, MS, do Laughney Lab.
Quando a divisão celular enlouquece
No centro da pesquisa está um fenômeno conhecido como instabilidade cromossômica.
“É uma característica do câncer, especialmente dos cânceres avançados, onde o processo normal de divisão celular fica descontrolado”, diz o Dr. Bakhoum, cujo laboratório faz parte do Programa de Oncologia e Patogênese Humana do MSK.
Se os cromossomos são o manual de instruções do corpo, é como ter algumas células que acabam com muitas páginas duplicadas e/ou faltando, explica.
"Sabíamos que a instabilidade cromossômica é um fator importante na capacidade de propagação do câncer, também conhecida como metástase", diz o Dr. Bakhoum. “O que descobrimos aqui é que o sistema imunológico desempenha um papel central neste processo”.
A cooperação entre as células cancerígenas e o sistema imunológico é impulsionada pelo STING
Uma colaboração anterior entre pesquisadores do MSK e Weill Cornell Medicine, que também foi publicada emNatureza, mostraram que a complexa cadeia de eventos desencadeada pela instabilidade cromossômica leva a alterações nas células que levam à metástase do câncer.
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“Esse estudo foi feito em camundongos parcialmente imunocomprometidos”, diz o Dr. Bakhoum. “Portanto, não estava nem aqui nem ali em termos de compreensão do papel do sistema imunológico”.
Para descobrir o papel do sistema imunológico, o novo estudo utilizou modelos de câncer em camundongos que tinham sistemas imunológicos totalmente funcionais ou sistemas imunológicos bastante enfraquecidos. Também analisou células tumorais com níveis altos e baixos de instabilidade cromossômica, bem como células sem oSTING1gene, que produz uma proteína chamada STING, que ativa uma resposta inflamatória quando detecta moléculas estranhas de DNA no citoplasma.
“O que descobrimos foi que o efeito dependia em grande parte do sistema imunológico”, diz o Dr. Bakhoum. “Basicamente, existe uma cooperação sinistra entre células cancerígenas com instabilidade cromossómica e células imunitárias – e essa cooperação é impulsionada pelo STING”.
Os resultados de modelos de câncer em ratos foram então validados em células saudáveis e amostras de tumores de pacientes humanos.
Por exemplo, os investigadores trataram um tipo simples de célula, conhecido como fibroblasto, com um agonista STING – a base para os medicamentos desenvolvidos para pacientes humanos – e observaram uma forte resposta imunitária inicial.
“Mas no quinto dia, você basicamente não tem mais resposta imunológica”, diz o Dr. Bakhoum. “As células tornaram-se insensíveis a esta via pró-inflamatória muito rapidamente – espelhando a resposta que vimos nas células cancerígenas. Em vez disso, as células começaram a sinalizar vias de resposta ao stress que amorteceram a resposta imunitária, tendo assim o efeito oposto”.
Investigando interações complexas entre células
Os cientistas usaram uma técnica chamada sequenciamento unicelular para compreender todos os diferentes atores celulares dentro e ao redor de um tumor (também chamado de microambiente tumoral). A técnica permite a análise detalhada de todos os muitos tipos de células envolvidas – como macrófagos, células T, células B, neutrófilos e células tumorais – e os ligantes e receptores que eles expressam. Notavelmente, para comunicar, as células normalmente emitem ligandos que se ligam a receptores complementares na superfície das células alvo, desencadeando assim uma mudança no comportamento da célula alvo. Embora a maioria dos métodos preveja interações entre células com base apenas na expressão mútua de pares ligantes-receptores complementares, a equipe de pesquisa se concentrou em saber se sua interação realmente altera a célula que recebe o sinal.
"Uma das nossas descobertas mais importantes foi que a alteração do nível de instabilidade cromossômica ou a ativação do STING altera dramaticamente as respostas no ambiente dentro e ao redor do tumor", diz o Dr. Laughney.
E para compreender essas interações impactantes entre as células cancerígenas e as diferentes células do sistema imunológico, os pesquisadores desenvolveram o ContactTracing. Por definição, a ferramenta explora a variabilidade da biologia do mundo real sem a necessidade de conhecimento prévio.
O método baseia-se na simples premissa de que num determinado tumor existe uma diversidade biológica inerente – nem todas as células cancerígenas irão segregar a mesma molécula de ligação, ou ligando. E nem todas as células imunológicas expressarão o receptor certo para esse ligante, explica o Dr. Laughney.
Assim, ao comparar células que estão interagindo com outras que não estão, a ferramenta dá aos cientistas uma imagem mais clara do que exatamente é alterado pela interação entre as duas.
“Quando você olha para os efeitos que provocam uma resposta no microambiente do câncer, todos os ligantes nessas células cancerígenas cromossomicamente instáveis foram associados a uma resposta específica ao estresse celular – uma resposta que envolve STING”, diz ela.
E quando as mesmas interacções foram examinadas no contexto de baixa instabilidade cromossómica ou onde o STING foi esgotado nas células cancerígenas, desencadearam uma resposta diferente – uma forte resposta imunitária que atacou as células cancerígenas.
O novo método ContactTracing também pode ajudar a iluminar outras áreas da biologia e das doenças onde as interações entre células são críticas, observa o Dr. Laughney.
As descobertas sugerem oportunidades terapêuticas
As descobertas do estudo sugerem uma oportunidade para melhorar os tratamentos para muitos pacientes com câncer avançado causado pela instabilidade cromossômica, diz o Dr. Bakhoum.
“Parece que a razão pela qual a ativação do STING nestes pacientes não é muito eficaz é que as células da maioria dos pacientes já estão insensíveis a ele devido à ativação persistente da via devido à instabilidade cromossômica”, diz ele. “De forma contraintuitiva, esses pacientes podem realmente se beneficiar da inibição do STING”.
O tratamento dos ratos do estudo com inibidores STING reduziu a metástase causada pela instabilidade cromossômica em modelos de melanoma, mama e câncer colorretal.
Além disso, ao identificar o subconjunto de pacientes cujos tumores ainda podem apresentar uma forte resposta à ativação do STING, os médicos poderiam selecionar melhores candidatos para os agonistas do STING, diz o Dr. Bakhoum.